Les leucodystrophies représentent un groupe très hétérogène de maladies héréditaires qui touchent la substance blanche et son principal composant, la myéline. Dans le cadre d'un réseau national et européen, nous avons mis en place une étude prospective des nombreuses formes de leucodystrophies de cause actuellement inconnue afin de rechercher les gènes impliqués.

Dans un premier temps, nous avons testé l'implication du gène codant pour les principales protéines de la myéline du système nerveux central (SNC) : le gène des protéolipoprotéines (PLP). Nous avons pu ainsi définir 3 tableaux cliniques liés à des mutations de ce gène :

- la maladie de Pelizaeus-Merzbacher,

- les paraplégies spastiques de type 2 (SPG2),

- les paraplégies tardives observées chez les femmes hétérozygotes.

Cependant, malgré une étude extensive du gène PLP, 20% des PMD et 80% des SPG n'ont pas d'anomalies de ce gène et de nombreuses formes ne sont pas dues à des mutations du gène PLP.

Nous avons donc mis en place les outils nécessaires au test de la seconde protéine majeure et spécifique de la myéline du SNC : la protéine basique de la myéline (MBP). Nos études préliminaires montrent que certaines leucodystrophies seraient liées à des remaniements de la région génomique de MBP (duplications, délétions) comme cela a déjà été démontré pour d'autres gènes de protéines de la myéline (PLP, PMP22).

Nous nous proposons de poursuivre ce travail en identifiant les points de cassure de ces remaniements chromosomiques, en recherchant des séquences favorisant ce type d'événement chromosomique. Dans les formes sans remaniements identifiés, un séquençage systématique des 7 exons du gène MBP sera réalisé. Une corrélation entre les anomalies génétiques identifiées dans le gène MBP et le tableau clinique des patients sera ensuite recherchée pour mieux comprendre les mécanismes qui aboutissent à la maladie.

Subvention : 120 000 FF (18 294 euros).