L'adrénoleucodystrophie (ALD) liée à l'X est une maladie neurodégénérative caractérisée par une démyélinisation progressive du système nerveux central. La greffe allogénique de moelle osseuse est aujourd'hui la seule thérapeutique ayant fait la preuve de son efficacité dans les formes cérébrales de l'enfant (plus de 100 enfants ont été greffés) quand elle est effectuée au début de la maladie. Elle n'est pas toujours possible, faute de donneurs HLA identiques et comporte un risque important de mortalité (10 à 20 % suivant que le donneur soit apparenté ou non). Elle pourrait être efficace aussi dans les formes adultes d'ALD (AMN) mais comporte un risque encore accru de mortalité (40 %).

Nous développons deux stratégies de thérapie génique visant :

- à introduire le gène de l'ALD dans les cellules souches hématopoïétique de patients ALD afin de leur proposer une auto-transplantation de leurs cellules génétiquement corrigées. Cette approche réduirait pratiquement à zéro les risques de la greffe de moelle osseuse. Nous avons démontré la faisabilité de cette approche en corrigeant in vitro 20% des cellules souches hématopoïétiques de patients ALD avec un vecteur rétroviral murin. Quoiqu'encourageants, ces résultats sont insuffisants pour envisager un essai clinique phase I. Nous avons donc développé un nouveau type de vecteur, dérivé du HIV, qui permet de corriger 70% des cellules.

- à introduire le gène ALD directement dans le cerveau de patients ALD. Les lésions de démyélinisation de l'ALD débutent toujours dans les mêmes régions du cerveau suggérant que les cellules gliales de ces régions sont particulièrement sensibilisées par la mutation du gène ALD. En utilisant un vecteur AAV (adeno-associated-virus), nous avons pu démontrer qu'il était possible de faire exprimer dans le cerveau de souris ALD nouveau-nées et adultes la protéine ALD à une grande distance du point d'injection. Les cellules corrigées ne sont malheureusement pas des cellules gliales mais surtout des neurones.

Les buts de notre projet sont :

- effectuer toutes les étapes de recherche préclinique visant à démontrer l'efficacité des vecteurs lentiviraux : correction in vitro des cellules souches hématopoïétiques de patient ALD ; démonstration que l'on a effectivement corrigé leurs cellules souches en les réinjectant à des souris immunodéficientes afin de reconstituer leur système hématopoïétique ; mise en place de tous les tests sécuritaires afin de proposer un essai clinique ;

- tester chez la souris ALD l'efficacité d'une approche de transfert direct du gène ALD dans le cerveau en utilisant un vecteur lentiviral avec lequel des expériences préliminaires montrent qu'il est capable de corriger avec efficacité les
cellules gliales (oligodendrocytes et astrocytes) du cerveau.

Subvention : 150 000 FF (28 867 euros).