L'adrénoleucodystrophie (ALD) est une maladie démyélinisante du système nerveux central caractérisée par une accumulation d'acides gras à très longue chaîne (AGTLC). La protéine ALDP codée par le gène ALD a un rôle dans l'activation de la première enzyme (VLACS) qui dégrade les AGTLC dans les peroxysomes. Des résultats préliminaires suggèrent que l'ALDP forme un complexe avec la protéine VLCACS et la protéine P70R, qui appartient comme ALDP, ALDRP et PMP70 à la même famille de transporteurs ABC. L'ALDP interagit sous forme de dimère avec deux autres protéines de la même famille (PMP70 et ALDRP). La combinaison de ces différents dimères pourrait permettre d'importer des acides gras autres que les AGTLC. Un déficit de transport de ces substrats pourrait jouer un rôle important dans la physiopathogénie de l'ALD.

La première partie du projet consiste :

- à déterminer la nature des substrats (acides gras notamment) transportés par les différentes combinaisons de dimères formés par l'ALDP, l'ALDRP et la PMP70 ;

- à préciser les interactions entre l'ALDP, la protéine P70R et la VLCAS dans le processus d'activation des AGTLC en dérivés CoA (cette étape est déficiente dans l'ALD) ;

- enfin à déterminer si l'ALDP, comme d'autres transporteurs ABC, n'interagit pas avec encore d'autres protéines.

La deuxième partie du projet vise en utilisant des modèles animaux de souris transgéniques à :

- déterminer si la surexpression de la protéine ALDP dans les oligodendrocytes pourrait avoir des effets délétères. Ceci est important dans le cadre d'une approche de thérapie génique visant à corriger les oligodendrocytes déficients chez les patients ALD ;

- créer des souris exprimant de manière spécifique dans les oligodendrocytes des protéines ALD ou ALDR mutantes afin de créer notamment un modèle de souris ALD qui soit malade (la souris dont seul le gène ALD a été inactivé n'est pas malade).

 Subvention : 300 000 FF (45 735 euros).