L'adrénoleucodystrophie (ALD) liée au chromosome X est une maladie génétique qui peut débuter dans l'enfance, l'adolescence ou l'âge adulte. Elle se caractérise par une démyélinisation du système nerveux central et une insuffisance surrénale. Dans ses formes cérébrales (les plus sévères), la maladie débute entre 5 et 12 ans et évolue rapidement vers un état grabataire puis la mort. Le défaut biochimique est un déficit de l'oxydation peroxysomale des acides gras à très longue chaîne (AGTLC) qui s'accumulent dans la substance blanche du cerveau et d'autres tissus. Cette accumulation a probablement un rôle déstabilisant sur les membranes et donc sur la myéline et un rôle toxique direct sur les surrénales. Le gène muté dans la maladie a été cloné dans notre laboratoire et code pour une protéine (ALDP) de transport localisée dans la membrane des peroxysomes. La fonction exacte de l'ALDP n'est pas encore connue. La variation d'expression clinique au sein d'une même famille est très probablement liée, au moins en partie, à l'intervention de gènes modificateurs. Un gène codant pour une protéine très similaire à l'ALD a été aussi identifié dans notre laboratoire, l'ALDRP (ALD Related Protein).

Notre hypothèse de travail : le rôle d'ALDRP est partiellement redondant avec la protéine déficitaire chez les malades (ALDP) et c'est donc un très bon candidat pour moduler la sévérité de la maladie. L'inactivation de gène ALD chez la souris présente un déficit biochimique moins sévère que chez l'homme, cependant avec des signes de toxicité dans les surrénales mais sans atteinte de la myéline. Nous avons généré des souris transgéniques qui surexpriment la protéine ALDRP et nos premiers résultats montrent une correction du phénotype biochimique et histologique dans la surrénale de la souris ALD. De ce fait, ALDR peut constituer une très bonne cible pour la thérapie génique et des voies de traitement pharmacologiques (menant à la surexpression du gène ALDR). Nous avons généré également des souris knock-out pour le gène ALDR et, très récemment, des souris inactivées pour les deux gènes ALD et ALDR. Le but : créer un modèle de démyélinisation et mieux comprendre le rôle de ces deux protéines dans la pathogénèse de l'adrénoleucodystrophie.

Subvention : 70 000 FF (10 671 euros).