Dr Cyril Mignot - CNRS-UMR 7624 - Paris

La maladie d'Alexander est une maladie de la substance blanche du SNC caractérisée par ses lésions histologiques. En effet, la diminution de la myéline est associée à la présence dans les astrocytes de dépôts appelés fibres de Rosenthal. Différentes formes cliniques de cette maladie ont été décrites. La forme infantile est la plus fréquente. Elle débute avant l'âge de 2 ans par une macrocéphalie, un arrêt du développement psychomoteur, des troubles moteurs et des crises convulsives. Le scanner et l'IRM évoquent le diagnostic en montrant des anomalies de la substance blanche prédominantes dans les régions frontales. Les formes juvéniles débutent à l'âge scolaire et leur symptomatologie est essentiellement motrice. Les cas adultes sont hétérogènes et de diagnostic difficile. Le diagnostic de certitude reposait jusqu'à cette année sur la biopsie cérébrale.

En janvier 2001, des mutations du gène de la GFAP ont été identifiées chez 12 enfants atteints de la maladie d'Alexander. Ces mutations sont des mutations hétérozygotes, apparues chez les malades, au niveau de la fécondation, les parents n'étant pas atteints eux-mêmes.
Cependant, en cas de nouvelle grossesse un diagnostic prénatal est souhaitable étant donné le risque théorique de mosaïcisme germinal (la mutation peut atteindre une partie des cellules germinales).

A la suite de la découverte de l'anomalie génétique chez certains patients, il faut maintenant vérifier que tous les malades sont bien porteurs d'une mutation du gène codant pour la GFAP, et d'autre part avancer dans la compréhension des mécanismes responsables de cette maladie, avant d'envisager des stratégies thérapeutiques. La GFAP est une protéine du cytosquelette de l'astrocyte. Le rôle de cette cellule au cours de la myélinisation et dans la maintenance de myéline est encore très mal connu. Nous prévoyons d'analyser cette fonction de l'astrocyte, en introduisant le gène muté de la GFAP dans des astrocytes en culture et d'étudier ainsi les conséquences de cette mutation sur le métabolisme des astrocytes (modification des sécrétions de facteurs de croissances, de cytokines, du métabolisme de neurotransmetteurs) et sur la maturation des oligodendrocytes.

Subvention : 15 244,90 Eu.