Dr Caroline Sevin - Inserm U342 - Paris

La leucodystrophie métachromatique (MLD), maladie de surcharge lysosomale autosomique récessive, est la deuxième maladie génétique la plus fréquente touchant la myéline du système nerveux central. La forme infantile tardive, la plus fréquente et la plus sévère, débute vers 2 ans et aboutit à un état grabataire et au décès dans les 3 à 5 ans. La forme juvénile qui débute plus tard dans l'enfance et la forme de l'adulte sont plus tardives et plus progressives, mais conduisent également à une dégradation neurologique sévère. Le seul traitement actuellement disponible est la greffe allogénique de moelle osseuse, qui permet de ralentir l'évolution dans les formes juvéniles et adultes, mais est inefficace dans la forme infantile.

Le gène ASA, impliqué dans la maladie, code l'arylsulfatase A, enzyme lysosomale impliquée dans la dégradation d'un lipide complexe, le cérébroside-3-sulfate. Dans la MLD, ce sulfatide s'accumule dans différents tissus, mais n'est pathologique que dans le système nerveux, où la surcharge touche principalement l'oligodendrocyte, cellule spécialisée dans la fabrication de la myéline. La souris MLD, modèle murin de la maladie, présente un profil d'accumulation de sulfatides dans le SNC identique aux patients, mais pas de lésion de démyélinisation évidente. Cependant, elle développe une maladie neurologique progressive à partir de l'âge de 1 an, caractérisée par une détérioration des fonctions motrices et une atteinte auditive.

Mon projet vise à démontrer chez la souris MLD l'efficacité d'une approche de thérapie génique consistant à administrer directement dans le cerveau un vecteur viral AAV (Adeno-Associated-Virus) contenant le gène ASA humain afin de corriger le déficit enzymatique.

L'efficacité de ce traitement sera évaluée sur l'amélioration ou la correction des signes cliniques, biochimiques et histologiques. Le traitement sera administré chez des animaux symptomatiques afin de juger de la possibilité d'améliorer ou de guérir les signes cliniques, mais aussi chez de jeunes souris avant l'apparition des signes afin d'évaluer la possibilité de prévenir la maladie.
L'objectif est de proposer dans les plus brefs délais un essai clinique de phase I-II chez les patients atteints de leucodystrophie métachromatique, maladie sévère pour laquelle aucun traitement n'est disponible.

Subvention : 22 867,36 Eu.