Dr Odile Boëspflug-Tanguy et Mlle Anne Fogli - INSERM U384 - Clermont-Ferrand

Parmi les leucodystrophies d'origine indéterminée, une nouvelle entité a été récemment décrite sous le nom de syndrome CACH. Le diagnostic repose actuellement uniquement sur des critères cliniques et radiologiques. Il s'agit de la forme la plus fréquente des leucodystrophies de cause indéterminée avec dégradation rapide de la myéline. L'existence de cas familiaux suggère une transmission génétique autosomique récessive.
Un travail collaboratif national, européen et plus récemment international, nous a permis de préciser les critères diagnostiques, d'individualiser certaines formes cliniques, de mieux connaître l'histoire naturelle de la maladie et de définir les critères neuropathologiques (leucodystrophie avec cavitation de la substance blanche et augmentation du nombre d'oligodendrocytes).
Après avoir testé des gènes candidats codant pour des protéines de la myéline du système nerveux central (MBP, PLP, MOG) ou de la charpente des cellules environnantes (GFAP), nous avons entrepris une stratégie de localisation du gène en cause sur l'ensemble des 22 chromosomes humains. Une première analyse à partir de 7 familles, avec au moins deux enfants atteints, et 340 "marqueurs" génétiques répartis sur l'ensemble du génome a permis d'identifier 11 régions chromosomiques "potentielles". Dans ces régions, l'utilisation de marqueurs plus proches, l'analyse de 20 familles supplémentaires nous a permis de ne retenir qu'une seule région avec une probabilité de liaison avec la maladie significative. Nous avons en particulier exclus, dans notre population de familles, l'implication de la région 3q27, récemment décrite comme liée à cette affection (Leegwater et al, 1999) suggérant l'implication éventuelle de plusieurs gènes (hétérogénéïté génétique).
Parallèlement, l'analyse neuropathologique de 3 nouveaux cas a permis de mieux comprendre les phénomènes pathologiques en cause.
Nous proposons de poursuivre ce travail afin d'identifier le gène en cause dans la région que nous avons identifiée liée au syndrome CACH. La mise en évidence de ce gène permettra, à court terme d'améliorer le conseil génétique de cette affection, et à plus long terme d'en connaître le mécanisme pathologique dans le but de développer des stratégies thérapeutiques.

Subvention : 22 867,36 Eu.