• Etude fonctionnelle du facteur d’initiation de la traduction eIF2B muté dans le syndrome CACH

Odile Boespflug-Tanguy et Anne Fogli – INSERM U 384 – Clermont-Ferrand
Subvention : 32 000 €

Parmi les leucodystrophies d’origine indéterminée, une nouvelle entité a été récemment décrite sous le nom de syndrome CACH. Le diagnostic repose actuellement uniquement sur des critères cliniques et radiologiques. Il s’agit de la forme la plus fréquente des leucodystrophies de cause indéterminée avec dégradation rapide de la myéline. L’existence de cas familiaux suggère une transmission génétique autosomique récessive.

Un travail collaboratif national, européen et plus récemment international, nous a permis de préciser les critères diagnostiques, d’individualiser certaines formes cliniques, de mieux connaître l’histoire naturelle de la maladie et de définir les critères neuropathologiques (leucodystrophie avec cavitation de la substance blanche et augmentation du nombre d’oligodendrocytes).

Après avoir entrepris une stratégie de localisation du gène en cause sur l’ensemble des 22 chromosomes humains, l’hypothèse d’hétérogénéité génétique a été vérifiée et les gènes responsables de la pathologie identifiés. Les cinq gènes en cause (eIF2B1 à 5) déterminent les cinq sous unités protéiques du facteur d’initiation de la traduction eIF2B, cible de la régulation de la synthèse protéique, et particulièrement sous l’influence du stress cellulaire. Les familles dont nous disposons actuellement ont été testées pour ces gènes et les 31 cas pour lesquels l’étude est terminée montrent la présence de mutations dans une des ces cinq sous unités. Il est cependant à remarquer la présence d’une mutation préférentielle (R113H), dans le gène eIFB5 décelée chez plus de 50 % des patients CACH. La détection de ces mutations constitue un marqueur diagnostique du syndrome CACH et une aide précieuse au conseil génétique pour détecter les couples à risque et faire un diagnostic anténatal.

Nous nous proposons de poursuivre ce travail afin d’identifier les conséquences de ces mutations dans la cellule. Pour cela nous disposons de globules blancs ainsi que de prélèvements de cerveaux de malades, sur lesquels des études du transcriptome et des analyses d’activité protéique sont envisagées.

Cette étude fonctionnelle permettra, à court terme, de comprendre les mécanismes physiopathologiques en cause dans le syndrome CACH/VWM, et à plus long terme, d’envisager le développement de stratégies thérapeutiques.