• Maladie d’Alexander : impact des mutations de GFAP sur le métabolisme de l’astrocyte et sur la myélinisation

Cyril Mignot – INSERM U546 - Université Pierre et Marie Curie - Paris 6
Subvention : 15 000 €

La maladie d’Alexander est une maladie de la substance blanche du SNC caractérisée par ses lésions cérébrales typiques : raréfaction de la myéline et dépôts d’agrégats anormaux dans des cellules aux multiples fonctions, les astrocytes. Différentes formes cliniques de cette maladie ont été décrites. La forme infantile est la plus fréquente. Elle débute avant l’âge de 2 ans par une macrocéphalie, un arrêt du développement psychomoteur, des troubles moteurs et des crises convulsives. Le scanner et l’IRM montrent des anomalies de la substance blanche prédominantes dans les régions frontales. Les formes juvéniles débutent à l’âge scolaire et leur symptomatologie est essentiellement motrice. Les cas adultes sont hétérogènes et de diagnostic difficile. Le diagnostic de certitude reposait jusqu’à l’année dernière sur la biopsie cérébrale. Depuis début 2001, des mutations du gène de la GFAP ont été identifiées chez une trentaine d’enfants atteints de la maladie d’Alexander. Ces mutations sont des mutations hétérozygotes apparues chez les malades, les parents n’étant pas porteurs de la mutation. Cependant, en cas de nouvelle grossesse un diagnostic prénatal est souhaitable étant donné le risque théorique de mosaïcisme germinal (la mutation peut parfois être présente dans les gonades).

La découverte permet donc un diagnostic facile et un conseil génétique précis. Mais notre projet a pour but d’avancer dans la compréhension des mécanismes responsables de cette maladie, étape indispensable avant d’envisager des stratégies thérapeutiques. La GFAP est une protéine du cytosquelette de l’astrocyte. Le rôle de cette cellule au cours de la myélinisation et dans la maintenance de myéline est encore très mal connu. Nous prévoyons d’analyser cette fonction de l’astrocyte, en introduisant le gène muté de la GFAP dans des astrocytes en culture et d’étudier ainsi les conséquences de cette mutation sur le métabolisme des astrocytes (modification de la sécrétion de facteurs de croissance, de cytokines, du métabolisme de neurotransmetteurs), sur la maturation des oligodendrocytes et la myélinogenèse.