• Thérapie génique de la leucodystrophie métachromatique par transfert intracérébral direct du gène déficient à l’aide d’un vecteur AAV

Dr Nathalie Cartier et M. Abdelatiff Benraiss – INSERM U 561 – Paris – Subvention : 62 400 €

La leucodystrophie métachromatique (MLD) est une maladie démyélinisante héréditaire du système nerveux central qui touche de jeunes enfants (2-5 ans). C’est une affection sévère pour laquelle il n’existe aucun traitement. La protéine déficiente dans cette maladie est une enzyme lysosomale, l’arylsulfatase A (ASA) dont l’absence conduit à une accumulation de sulfatides dans le cerveau. Il existe un modèle de MLD chez la souris ; ce modèle est bien caractérisé et nous permettra de tester notre approche thérapeutique.

Notre projet vise à démontrer la faisabilité d’une approche de transfert du gène ASA dans le système nerveux central en injectant un vecteur viral appelé AAV (virus adéno-associé), portant le gène ASA, localement dans le cerveau de souris MLD. Nos expériences préliminaires montrent que cette approche est tout à fait envisageable : une injection unique localisée permet en effet, chez la souris, qu’une expression de la protéine manquante diffuse dans tout l’hémisphère injecté et ceci, à un niveau thérapeutique.

Notre objectif est de démontrer l’efficacité de cette stratégie sur les différentes manifestations (cliniques, électrophysiologiques, biochimiques et neuropathologiques) de la souris MLD en testant :

- l’effet préventif de l’injection du vecteur AAV-ASA avant l’apparition des symptômes (injection à 3 mois) ;
- l’effet curatif de l’injection du vecteur au moment où s’installent les symptômes (8 mois).