• Expression du gène PLP : intérêts diagnostiques et thérapeutiques dans les troubles héréditaires de la myélinisation du SNC de type maladie de Pelizaeus-Merzbacher

Pr Odile Boespflug-Tanguy et Dr Franca Cambi – INSERM U 384 – Clermont-Ferrand
Subvention : 55 000 €

Les leucodystrophies représentent un groupe très hétérogène de maladies héréditaires qui touchent la substance blanche et son principal composant, la myéline. Dans le SNC, la myéline est synthétisée par des cellules gliales, les oligodendrocytes, pour former une gaine isolante autour de l’axone des neurones et permettre ainsi une conduction rapide de l’influx nerveux. La myéline est composée de protéines spécifiques : les protéolipoprotéines (PLP/DM20) et les protéines basiques de la myéline (MBP) qui constituent 80 % des protéines totales. Ces protéines jouent un rôle dans la maturation des cellules gliales et assurent la compaction de la myéline. Le gène PLP est localisé sur le chromosome X et est impliqué dans deux types de leucodystrophies hypomyélinisantes que sont la maladie de Pelizaeus-Merzbacher et les paraplégies spastiques de type 2. Dans la majorité des cas, c’est l’acquisition de copies supplémentaires du gène PLP qui est responsable de la maladie et dans une plus faible proportion des cas, on retrouve des anomalies de la séquence du gène qui conduit à une absence de la protéine. Malgré une étude extensive du gène PLP, nous n’avons pas mis en évidence d’anomalies de ce gène chez plus de 2/3 des patients présentant une leucodystrophie hypomyélinisante de cause indéterminée. Nous nous proposons d’approfondir l’étude du gène de PLP en étudiant plus particulièrement les systèmes de régulation du gène PLP. Pour cela, nous recherchons notamment des anomalies au niveau des sites de régulation de ce gène ainsi que dans les gènes codant pour les protéines contrôlant l’expression de PLP (MyT1 et Olig2). En parallèle, une approche plus fonctionnelle à visée thérapeutique, centrée sur la possibilité de réguler le gène PLP, est mise en place. Elle consiste, d’une part, à étudier un effet potentiel de nouveaux produits (ARN) du gène PLP identifiés par notre équipe sur l’expression du gène PLP et, d’autre part, à étudier la faisabilité d’inhiber l’expression de PLP par de nouveaux types d’ARN (SiRNA).

Les résultats de ce travail auront donc des applications majeures d’une part dans l’identification de nouvelles anomalies du gène PLP à l’origine de leucodystrophies de cause actuellement indéterminée avec un tableau clinique évoquant une maladie de Pelizaeus-Merzbacher et, d’autre part, pour le développement de thérapeutique visant à réguler l’expression du gène PLP chez les nombreux patients atteints de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher liées à une duplication du gène PLP.