• Maladie d’Alexander : impact des mutations de la GFAP sur le métabolisme de l’astrocyte et la myélinisation

Dr Cyril Mignot – INSERM U546 - Université Pierre et Marie Curie - Paris 6
– Subvention : 15 250 €

La maladie d’Alexander est une maladie de la substance blanche du système nerveux central (cerveau et moelle épinière) caractérisée par ses lésions cérébrales typiques : raréfaction de la myéline et dépôts d’agrégats anormaux dans des cellules aux multiples fonctions, les astrocytes. Différentes formes cliniques de cette maladie ont été décrites. La forme infantile est la plus fréquente. Elle débute avant l’âge de 2 ans par une macrocéphalie, un arrêt du développement psychomoteur, des troubles moteurs et des crises convulsives. Le scanner et l’IRM montrent des anomalies de la substance blanche prédominant dans les régions frontales. Les formes juvéniles débutent à l’âge scolaire et leur symptomatologie est essentiellement motrice. Les patients adultes développent une maladie où l’atteinte de la substance blanche est relativement discrète. Depuis la découverte de mutations hétérozygotes du gène de la GFAP (la protéine gliale fibrillaire acide) dans la maladie d’Alexander, plus de cinquante malades portant une mutation ont été identifiés.

Notre projet a pour but d’avancer dans la compréhension des mécanismes responsables de cette maladie, étape indispensable avant d’envisager des stratégies thérapeutiques. La GFAP est une protéine du cytosquelette de l’astrocyte. Le rôle de cette cellule au cours de la myélinisation et dans la maintenance de la myéline est encore mal connu. Nous avons d’ores et déjà introduit le gène muté de la GFAP dans des astrocytes en culture et reproduit les agrégats observés chez les malades. Nous utiliserons cet outil pour étudier les conséquences des mutations de la GFAP sur le métabolisme des astrocytes (modification de la sécrétion de facteurs de croissance, de cytokines, du métabolisme de neurotransmetteurs) et leurs effets sur les oligodendrocytes.