• Mutations de la GFAP dans la maladie d’Alexander : impact sur le métabolisme de l’astrocyte et sur la myélinisation par l’oligodendrocyte

Dr Danielle Pham-Dinh – INSERM U546 - Université Pierre et Marie Curie - Paris 6
Subvention : 40 000 €

La maladie d’Alexander est la première maladie de l’astrocyte identifiée chez l’homme, responsable d’un trouble de la myéline dans le système nerveux central. On vient de découvrir qu’il s’agit d’une maladie génétique due à des mutations du gène codant pour une protéine de la charpente de l’astrocyte, la GFAP (protéine gliale fibrillaire acide). Il existe différentes formes cliniques de la maladie d’Alexander, depuis la forme infantile comprenant une régression psychique et motrice rapide, une hydrocéphalie et une épilepsie rebelle, à la forme juvénile caractérisée par une involution des fonctions motrices du tronc cérébral et une dégénérescence cérébello-spastique. Au niveau neuropathologique, on observe une dégénérescence astrocytaire et une désorganisation du cytosquelette se traduisant par la présence d’agrégats filamenteux intracellulaires (fibres de Rosenthal) et une raréfaction myélinique.

Les fonctions de l’astrocyte dans le SNC sont nombreuses : construction du système nerveux, nutrition des neurones et des autres cellules gliales. Les astrocytes sont au carrefour d’un grand nombre d’interactions avec des oligodendrocytes, cellules gliales qui fabriquent la myéline dans le cerveau. Il est probable qu’une perturbation de ces interactions soit à l’origine des anomalies myéliniques dans la maladie d’Alexander. Les effets d’une modification de l’expression de la GFAP dans les astrocytes ont été étudiés par des manipulations génétiques chez la souris. Ces travaux ont montré qu’il existe chez les patients atteints de la maladie d’Alexander des points communs avec les souris dont le gène GFAP a été inactivé mais aussi avec les souris surexprimant la GFAP humaine, ce qui suggère que les mutations rencontrées chez les malades ont des effets spécifiques. Le but de notre projet est d’explorer les conséquences de ces mutations à différents niveaux, fonctionnement propre de l’astrocyte, interaction avec l’oligodendrocyte.