• Modèle souris de l’adrénoleucodystrophie liée à l’X et le gène ALDR comme cible thérapeutique
Pr Jean-Louis Mandel et Dr Aurora Pujol – IGBMC – Illkirch - FRANCE
Subvention : 35 000 €
L'adrénoleucodystrophie (ALD) est une maladie génétique liée au chromosome X qui peut débuter dans l'enfance (CCALD), l'adolescence ou l'âge adulte (AMN). Elle se caractérise par une démyélinisation du système nerveux central et une insuffisance surrénale. Dans ses formes cérébrales (les plus sévères), la maladie débute entre 5 et 12 ans et évolue rapidement vers un état grabataire, puis la mort. Le défaut biochimique est un déficit de l'oxydation peroxisomale des acides gras à très longue chaîne (AGTLC) qui s'accumulent dans la substance blanche du cerveau et d'autres tissus. Cette accumulation a probablement un rôle déstabilisant sur les membranes et donc sur la myéline, et un rôle toxique direct sur les surrénales. Le gène muté dans la maladie a été cloné dans notre laboratoire et code pour une protéine (ALDP) de transport localisée dans la membrane des peroxisomes. Les résultats récemment obtenus dans notre laboratoire montrent que l'inactivation de ce gène chez la souris ne produit pas des symptômes similaires à la forme précoce (CCALD) mais plutôt adulte (AMN) de la maladie humaine.
Nous avons généré des souris transgéniques qui surexpriment la protéine ALDRP et nos résultats montrent une correction du phénotype biochimique et clinique de la souris ALD. Un de nos buts est donc de trouver des substances stimulantes de la production d’ALDRP. Des travaux précédents ont montré que ALDR était induit par des molécules agissant par l'intermédiaire d'un récepteur nucléaire PPARalpha ("Peroxisome Proliferator Activated Receptor") chez la souris. Pour cette raison, nous avons décidé de traiter plusieurs types de cellules humaines par trois ligands différents (fournis gratuitement par l'industriel pharmaceutique GlaxoSmithKline) de cette famille de récepteur nucléaire. Malheureusement, les résultats obtenus n'étaient pas ceux escomptés et ALDR n'était pas augmenté quelques soient les conditions expérimentales. Cependant, nous envisageons d’effectuer des criblages à haut débit des molécules pharmacoactives.
Deuxièmement, l'utilisation de modèles de souris où ALD, ALDR et ALD sont absents nous sont très utiles car ils nous permettront de mieux comprendre comment se développe la maladie. C'est pourquoi, nous avons mesuré en utilisant des microarrays (outil permettant de mesurer en une seule étape l'expression de tous les gènes), l'expression de gènes au niveau des organes atteints dans la maladie. Des résultats préliminaires avec la moelle épinière ont montré que 29 gènes étaient augmentés et 181 diminués dont certains impliqués dans le métabolisme mitochondrial.
Troisièmement, une étude biochimique de ces différents modèles de souris ont montré qu'il y avait un défaut du taux des AGTLC mais également d'autres AG (acides gras polyinsaturés). Ces derniers pourraient jouer un rôle important dans le développement de la maladie.
