• Expression du gène PLP : intérêts diagnostiques et thérapeutiques dans les troubles héréditaires de la myélinisation du SNC (maladie de Pelizaeus-Merzbacher et paraplégie spastique de type 2), analyse de nouveaux transcrits

Pr Odile Boespflug-Tanguy et Dr Marie-Noëlle Dupeyron – INSERM U 384 – Clermont-Ferrand – FRANCE
Subvention : 50 000 €

Les leucodystrophies représentent un groupe très hétérogène de maladies héréditaires qui touchent la substance blanche et son principal composant, la myéline. Dans le SNC, la myéline est synthétisée par des cellules gliales, les oligodendrocytes, pour former une gaine isolante autour de l’axone des neurones et permettre ainsi une conduction rapide de l’influx nerveux. La myéline est composée majoritairement de protéolipoprotéines (PLP/DM20) qui jouent un rôle dans la maturation des cellules gliales et assurent la compaction de la myéline. Le gène PLP est localisé sur le chromosome X et est impliqué dans deux types de leucodystrophies hypomyélinisantes que sont la maladie de Pelizaeus-Merzbacher et les paraplégies spastiques de type 2. Dans la majorité des cas, c’est l’acquisition de copies supplémentaires du gène PLP qui est responsable de la maladie et dans une plus faible proportion des cas, on retrouve des anomalies de la séquence du gène qui conduit à une absence de la protéine. Malgré une étude extensive du gène PLP, 2/3 des patients présentent une leucodystrophie hypomyélinisante de cause indéterminée n’impliquant pas les anomalies suscitées. Afin d’améliorer le diagnostic, nous nous proposons :

- d’approfondir l’étude du gène PLP en étudiant plus particulièrement ses systèmes de régulation notamment en recherchant des anomalies de régulation de ce gène ainsi que dans les gènes codant pour les protéines contrôlant l’expression de PLP (MyT1 et Olig2) ;

- de tester l’implication de nouveaux gènes candidats tels que les gènes des connexines.

D’autre part, nos travaux ont mis en évidence l’existence de nouveaux produits (ARNs) du gène PLP dont la fonction est encore inconnue. Nous nous proposons d’avancer dans l’identification de leur rôle et d’évaluer s’ils ont une implication en pathologie humaine (recherche d’anomalies dans ces séquences non analysées jusqu’alors). Enfin, une approche plus fonctionnelle à visée thérapeutique, centrée sur la possibilité de réguler le gène PLP est mise en place. Elle consiste à étudier la faisabilité d’inhiber l’expression de PLP par de nouveaux types d’ARN (SiRNA). L’intérêt de cet " outil thérapeutique " sera ensuite évalué in vivo chez des souris surexprimant PLP et mimant le phénotype de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher.

Les résultats de ce travail auront donc des applications majeures :

- d’une part dans l’identification de nouvelles anomalies (du gène PLP ou d’autres gènes) à l’origine de leucodystrophies de cause actuellement indéterminée ;

- d’autre part pour le développement de thérapeutique visant à réguler l’expression du gène PLP chez les nombreux patients atteints de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher liées à une duplication du gène PLP.