• Identification d’un gène de leucodystrophie de cause indéterminée sur le chromosome 11q14.3

Pr Benoît Arveiler et Dr Cyril Goizet – Université Victor Segalen – Bordeaux – FRANCE
Subvention : 45 000 €

La cause demeure inconnue dans environ 30% des leucodystrophies lorsque l’ensemble des examens complémentaires ne permet pas d’identifier une anomalie spécifique d’une forme particulière de leucodystrophie. L’existence probable de causes multiples dans ces leucodystrophies de cause indéterminée rend leur étude particulièrement délicate par les techniques de génétique habituellement utilisées pour la localisation de gène(s) impliqué(s). Nous avons localisé un de ces gènes sur le chromosome 11, grâce à la découverte d’un petit remaniement chromosomique (microdélétion) chez un jeune homme (cas index) porteur à la fois d’une leucodystrophie sans cause et d'un albinisme oculo-cutané. Cette délétion recouvre une région chromosomique mesurant 1,7 Mb et contient un certain nombre de gènes candidats pour expliquer la survenue de cette leucodystrophie. Deux gènes très intéressants, CTSC et LOC143680, étaient ainsi localisés au sein de la région délétée. L’implication de ces deux gènes a été éliminée grâce à une recherche négative de mutation menée simultanément chez le cas index et dans une population de 48 malades atteints de leucodystrophies de cause indéterminée. Ce travail a été réalisé dans le cadre d’une collaboration avec l’équipe INSERM U384 (Pr Boespflüg-Tanguy). Nous terminons actuellement l’analyse d’un troisième gène candidat, GRM5, lui aussi situé à l’intérieur de la délétion. Enfin, si l’absence d’implication de GRM5 se confirme, nous nous dirigerons vers l’analyse de gène(s) situé(s) en dehors de la délétion mais dont la fonction pourrait être altérée en raison d’un effet de position. A ce titre, il existe deux gènes candidats dans la région potentiellement soumise à un effet de position : NOX4 et NAALADase.

Les intérêts de cette étude comprennent l'accès à un nouvel examen diagnostique et une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires à l'origine des leucodystrophies, étape nécessaire pour la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutiques.