• Promouvoir la genèse de progéniteurs d’oligodendrocytes de primate pour la réparation de la myéline du SNC

Anne Baron-Van Evercooren – INSERM U546
Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 – FRANCE
Subvention : 45 000 €

La découverte récente des cellules souches du système nerveux central (SNC) capables de se différencier en neurones, astrocytes et oligodendrocytes, ainsi que les résultats encourageants de la transplantation de cellules gliales capables de générer une gaine de myéline, ouvrent aujourd’hui la perspective d’entreprendre une stratégie de thérapie cellulaire et/ou génique destinée à réparer des lésions de dys- ou démyélinisation des maladies démyélinisantes telles que les leucodystrophies, la sclérose en plaques ou celles résultant d’accidents toxiques ou traumatiques. Ces thérapies impliquent la greffe des cellules nécessaires au remplacement des cellules malades incapables d’assurer l’intégrité de la gaine de myéline entourant les axones et/ou l’apport au malade de gènes qui pourraient combler le manque ou l’erreur héréditaire empêchant les cellules de fonctionner normalement.

L’émergence de ces nouvelles thérapies pour le traitement des leucodystrophies nécessite l’utilisation de modèles animaux philogénétiquement plus proches de l’homme que ceux établis chez les rongeurs et les chiens utilisés jusqu’à présent.

Les expériences de greffe chez les rongeurs indiquent clairement que les cellules souches neurales doivent être induites à se différencier en progéniteurs d’oligodendrocytes pour effectuer une remyélinisation efficace. Alors que les facteurs contrôlant cette induction sont connus pour les rongeurs, ils ne sont pas connus chez les primates. Nous nous proposons donc d’utiliser des cellules souches foetales humaines et de macaque fascicularis, pour déterminer les conditions nécessaires à la genèse d’oligodendrocytes et leur amplification en culture. Ceci permettra d’obtenir des cellules à potentiel myélinisant en nombre suffisant pour réaliser des greffes chez la souris jimpy, modèle de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher et la souris shiverer. On pourra ainsi évaluer les capacités des cellules de primate cultivées et amplifiées en culture à migrer et à se différencier en cellules formant des gaines de myéline normale. Ces cellules pourraient également être utilisées pour l’exploration des stratégies de vectorisation des gènes utiles pour palier aux déficiences héréditaires. Le potentiel de réparation des progéniteurs d’oligodendrocytes sera alors analysé dans le contexte de la transplantation dans un modèle de démyélinisation établi chez le singe.

Ces travaux permettront de sélectionner la stratégie de culture la plus performante pour l’obtention de progéniteurs d’oligodendrocytes de primates à partir de cellules souches neurales de primate et d’initier la recherche pré-clinique nécessaire à la mise au point d’une thérapeutique pour promouvoir la remyélinisation chez l’homme.