1998 a été une année passionnante pour le Projet
Myéline et 1999 promet de l'être davantage encore.
A la suite de la réunion de consensus qui s'est tenue en juin
dernier à Leesburg (Virginie - USA), le Dr Timothy Vollmer de la
Yale University School of Medicine a mis au point son protocole de transplantation
chez l'Homme de cellules formatrices de myéline. L'expérimentation
phase I consisterait à transplanter des cellules de Schwann dans
le système nerveux central (SNC) de cinq patients atteints de sclérose
en plaques, chacun recevant deux transplantations à 3 mois d'intervalle.
Ces patients seraient sous dose maximale tolérable de ß-interferon
et seraient atteints d'un handicap sévère (6,5 ou davantage
sur l'échelle de handicap EDSS). Ces transplantations seraient
autologues, c'est-à-dire qu'on utiliserait les cellules de Schwann
du système nerveux périphérique (SNP) du patient
lui-même. Les résultats seraient évalués par
IRM et par un suivi d'études cliniques, comportementales et électrophysiologiques.
Le Dr Jeffrey Kocsis, de Yale également, a déjà
commencé les études précliniques nécessaires
pour montrer l'innocuité des procédés de transplantation
chez des primates démyélinisés artificiellement.
La présomption sous-jacente est que si ces procédés
sont inoffensifs pour le singe, ils le seraient également chez
l'Homme.
Les Unités de culture de cellules de Lund (Suède) et de
Madison (Wisconsin - USA) se rapprochent de plus en plus de leur but qui
est d'obtenir un nombre suffisant de cellules humaines productrices de
myéline transplantables de la lignée des oligodendrocytes.
Le Dr Su-Chun Zhang, qui travaille avec le Dr Ian Duncan à Madison,
a obtenu des résultats particulièrement bons en créant
des lignées de cellules de précurseurs que l'on peut amener
à former des oligodendrocytes.
TRANSPLANTATIONS
Le Dr Kocsis a récemment transplanté des cellules engainantes
du bulbe olfactif (OEC) de porc chez des rats et des singes démyélinisés
et obtenu des quantités non négligeables de remyélinisation.
Le nerf olfactif, nous le savons, transmet l'odorat au cerveau ; les OEC
sont des cellules gliales que l'on trouve dans ce nerf. Les porcs ont
subi des modifications génétiques par Alexion Pharmaceuticals
(usine de biotechnologie à New Haven, Connecticut [USA]) afin que
leurs cellules risquent moins d'être rejetées lors de leur
transplantation chez l'Homme. Le fait que l'on dispose d'OEC de porc transplantables
dans le SNC humain peut parer à la difficulté d'obtenir
des quantités importantes de telles cellules en provenance de patients.
Dans une autre étude de transplantation inter-espèces,
dont est co-auteur le Pr Monique Dubois-Dalcq de l'Institut Pasteur, membre
du Groupe de travail, les cellules précurseurs neuronales humaines
(c'est-à-dire des cellules pluripotentes qui peuvent se différencier
en neurones, oligodendrocytes et astrocytes) ont été transplantées
avec succès dans toutes les parties du cerveau où elles
se sont facilement incorporées aux tissus neuronaux du rat. De
nombreuses cellules qui avaient migré ont été trouvées
dans la substance blanche, ce qui suggère une différenciation
en oligodendrocytes et une formation de myéline. Le succès
de la transplantation intraventriculaire donne espoir aux patients atteints
de démyélinisation très importante.
Poursuivant son étude sur les effets de la progestérone,
l'équipe du Pr Etienne-Emile Baulieu, au Collège de France,
a bien avancé vers le clonage du récepteur de la cellule
gliale qui est propre à la progestérone. Ceci permettrait
d'identifier un dérivé de la progestérone qui ciblerait
de manière sélective les cellules formatrices de myéline,
évitant ainsi les éventuels effets secondaires entraînés
par l'administration de progestérone pure.
DES SOURIS ET DES HOMMES
Jusqu'à récemment, la souris knock-out ALD, créée
par les chercheurs de l'Institut Kennedy-Krieger de Baltimore (USA), exprimait
l'anomalie biochimique de la maladie, c'est-à-dire des taux élevés
d'acides gras à très longue chaîne (AGTLC), mais pas
ses symptômes neurologiques. Récemment cependant, en collaboration
avec des scientifiques de l'hôpital Saintt-Vincent-de-Paul à
Paris sur des études en partie financées par le Projet Myéline,
les chercheurs de l'Ins-titut Kennedy-Krieger ont réussi à
rendre les souris symptomatiques en les croisant avec des souris d'autres
souches.
Les souris ALD hybrides peuvent être un modèle utile pour
étudier non seulement l'ALD mais également d'autres maladies
de la myéline. Compte tenu de l'utilisation expérimentale
du 4-phénylbutyrate comme thérapie pour l'ALD, les résultats
ont, jusqu'à présent, été peu clairs. Alors
qu'il a été démontré que ce produit fait baisser
les taux d'AGTLC dans le cerveau et la glande surrénale de la souris,
il n'a eu aucun effet sur les AGTLC du plasma, que ce soit chez la souris
ou chez l'Homme. On teste actuellement ce produit chez plusieurs patients
AMN.
PRODUIT MIRACLE ?
En ce qui concerne également l'ALD, le Dr Inderjit Singh, directeur
du service de Neurogénétique du développement à
la Medical University de Caroline du Nord (USA) et nouveau membre du groupe
de travail du Projet Myéline, a découvert que la lovastatine,
médicament qui fait baisser le taux de cholestérol, réduit
l'inflammation dans les cultures de cellules et chez les modèles
de rongeurs en bloquant l'induction des médiateurs de détériorations
neurologiques, observation qui peut s'appliquer à d'autres maladies
de la myéline, telles que la sclérose en plaques. Il conduit
actuellement une expérimentation sur plusieurs enfants atteints
d'ALD et sur des adultes atteints d'AMN.
IXe MEETING INTERNATIONAL
Financé (et magnifiquement organisé) par le Projet Myéline
France, la neuvième réunion du Groupe de travail du Projet
Myéline s'est tenue à Nice du 22 au 25 octobre, sous la
présidence du Dr ffrench-Constant de l'Institut Wellcome/CRC de
Cambridge (GB). L'humeur était manifestement optimiste. Les chercheurs
se sont montrés enthousiastes à propos de l'expérimentation
clinique envisagée par le Dr Vollmer. Ils ont compris que les résultats
du Dr Zhang représentaient une avancée dans la préparation
de cellules formatrices de myéline transplantables.
Ils ont applaudi aux résultats du Dr Singh concernant la lovastatine
et écouté avec intérêt les explications des
Drs Kocsis et Robin Franklin (Université de Cambridge [GB]) sur
la manière dont les cellules engainantes du bulbe olfactif peuvent
promouvoir tant la régénération des axones que la
remyélinisation.
Plusieurs autres chercheurs ont pris la parole au cours de cette réunion.
Le Dr Annik Baron-Van Evercooren, de l'hôpital de la Salpêtrière
à Paris, membre du Groupe de travail, a relaté l'échec
de nombreuses tentatives de remyélinisation du nerf optique de
singe par transplantation de cellules de Schwann. Ce résultat négatif
l'a amenée à la conclusion que le nerf optique n'est pas
un site approprié pour une transplantation.
Conclusion partagée par plusieurs participants. Le Dr Baron-Van
Evercooren a l'intention, toujours avec l'aide du Projet Myéline,
de lancer une nouvelle étude sur la transplantation, concentrant
son intérêt non plus sur le nerf optique du singe mais sur
la moelle épinière.
Le Dr Odile Böespflug-Tanguy, de la faculté de Médecine
de Clermont-Ferrand, a signalé qu'elle a été capable
de définir la base génétique de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher
(PMD). Elle a ajouté que cette maladie était tout indiquée
pour des futurs essais de transplantation. D'abord, l'existence de modèles
de rats et de chiens pour cette maladie simplifierait les études
nécessaires sur l'animal. Ensuite, l'absence de toute inflammation
en ferait un système facile à analyser. Troisièmement,
l'absence quasiment totale de myéline chez les enfants atteints
de PMD serait d'une grande aide pour les études par IRM de détection
de la remyélinisation.
Sur des fonds fournis par le British Trust for the Myelin Project (GB),
nous avons récemment accordé deux nouvelles subventions
de recherche. La première a permis au Dr Ian Duncan d'adjoindre
un neurochirurgien à son équipe, le Dr Arturo Camacho. Les
Drs Duncan et Camacho vont collaborer avec le Dr Joseph Frank, directeur
du Laboratoire de recherche en diagnotic radiologique au National Institutes
of Health (USA), pour perfectionner des techniques d'imagerie permettant
de détecter la remyélinisation qui suivrait une transplantation
(ce n'est qu'indirectement que les techniques actuelles peuvent détecter
la nouvelle myéline).
La seconde subvention a été attribuée au Dr Franklin
afin qu'il poursuive ses recherches sur les avantages possibles des OEC
pour la remyélinisation.
UN AIR D'OPTIMISME
Le Projet Myéline aborde la saison des fêtes de fin d'année
avec plus d'espoir et d'espérances que jamais. Passant des expériences
sur l'animal à des essais sur l'Homme, le besoin de fonds s'intensifie.
L'expérimentation à Yale sur des patients atteints de sclérose
en plaques, en particulier, va nécessiter des sommes d'argent très
importantes.
Nous voudrions donc vous demander de vous montrer spécialement
généreux cette année. Aidez-nous à changer
les choses pour ceux qui souffrent de maladies de la myéline, enfants
ou adultes, pour qui la remyélinisation représente le seul
espoir de récupérer des fonctions perdues.
Nous tous au Projet Myéline vous adressons, à vous et à
ceux qui vous sont chers, nos vux les plus chaleureux pour les fêtes
et pour cette nouvelle année si pleine d'espoir.
