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• La thérapie génique
Pr. Alain Fischer - Hôpital
Necker - Paris
Définition
La thérapie
génétique, pour des maladies comme les leucodystrophies
et bien d'autres, est l'espérance de l'avenir, mais elle n'est
pas encore utilisable aujourd'hui.
Elle consiste à
transférer un ou plusieurs gènes
dans les cellules pour leurs propriétés thérapeutiques.
L'idée est de prélever certaines cellules du malade, d'y
implanter le gène déficient et de les replacer dans l'organisme
afin qu'elles produisent la bonne enzyme.
Pour cela, il faut
connaître le gène et sa séquence :
- savoir le cloner (fabriquer
de multiples exemplaires identiques du gène isolé),
- mettre au point un vecteur
permettant de transférer le gène normal dans la cellule
et l'y maintenir,
- faire fonctionner le gène
normalement,
- et enfin s'assurer qu'il
n'y a pas d'effets secondaires nocifs causés par cette procédure.
Les obstacles
Il faut savoir
qu'aucune maladie n'a encore à ce jour été guérie
par thérapie génique et les nombreux essais en cours chez
l'Homme n'en sont encore qu'à leurs débuts.
Dans le contexte
de la thérapie génique des maladies héréditaires,
les solutions seront paradoxalement les plus complexes à obtenir.
En général, dans ces pathologies, on cherche à mettre
au point un traitement permettant d'induire l'expression du transgène
le plus stable possible afin d'éviter la répétition
des traitements.
Il y a plusieurs
obstacles à la réalisation de la thérapie génique :
- il faut réussir à
obtenir une expression stable, ce qui implique un ciblage cellulaire
efficace. Pour cela, il faut que les cellules cibles soient accessibles
et qu'on sache modifier ces cellules par un vecteur ;
- la réponse immunitaire
peut constituer un obstacle car l'apparition de protéines exogènes (en particulier les protéines virales
produites par le vecteur) peut entraîner une immunisation et
rendre le traitement inefficace ;
- la régulation physiologique
du gène est difficile à reproduire pour les gènes
des tissus spécifiques dont l'expression est régulée
dans le temps.
En pratique
La solution
idéale serait de transférer le gène déficient
dans des cellules souches pluripotentes. Aujourd'hui, on utilise comme
vecteur des rétrovirus qui permettent d'intégrer le gène
dans le génome des cellules infectées. Or les rétrovirus utilisés jusqu'ici ne sont capables
d'être efficaces que lorsque les cellules sont en division. Cependant,
plus de 99 % des cellules souches pluripotentes hématopoïetiques
ne sont pas en cycle et sont donc inaccessibles au transfert de gène
par des rétrovirus. Il est possible que les vecteurs adéno-associés
ou, à terme, les lentivirus (sous-groupe de rétrovirus)
permettent de contourner ces difficultés.
Différents
axes de recherche sont en cours :
- la construction de vecteurs
plus efficaces,
- une meilleure connaissance
de la biologie fondamentale des cellules souches et des systèmes
de contrôle de l'expression des gènes.
La recherche continue
Pour que la
thérapie génique se développe, des modèles
animaux sont nécessaires, en particulier ceux des mammifères
supérieurs.
La mise au point
de ces thérapeutiques et l'ensemble de la recherche pré-clinique
nécessaire impliquent des collaborations industrielles.
En France, le ministère
de la Santé et de la Recherche et plusieurs associations (dont
ELA) ont mis en place des recherches en thérapie génique.
Ces recherches coûtent très cher et cette thérapie
n'est probablement pas LA solution des maladies héréditaires.
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