Définition

L'adrénoleucodystrophie (ALD) est une maladie génétique liée au chromosome X qui peut débuter dans l'enfance, l'adolescence ou l'âge adulte. Elle se caractérise par une démyélinisation du système nerveux central (cerveau et/ou moelle épinière) et une insuffisance surrénale. Dans sa forme adulte, on parle d'adrénomyéloneuropathie (AMN).

Constituant de la myéline affecté : les acides gras à très longues chaînes.

Transmission

L'ALD est due à une mutation d'un gène localisé sur le chromosome X en Xq28. Ce gène a été identifié en 1993 par les équipes du Pr Aubourg et du Pr Mandel. Les femmes conductrices ont un risque de 50 % d'avoir un garçon atteint d'une des formes de la maladie et de 50 % d'avoir une fille conductrice comme elles. Les hommes adultes atteints d'ALD ne transmettent pas la maladie à leurs fils, mais la transmettent systématiquement à leurs filles qui seront conductrices.

Manifestations cliniques

On distingue trois formes cliniques :

• les formes cérébrales débutent surtout entre 5 et 12 ans. Les premiers signes de démyélinisation (visibles à l'IRM, mais pas au CT Scan) sont à l'origine de l'apparition des premiers troubles cognitifs qui évoluent lentement pendant deux à cinq ans. Dans un second temps, et de manière contemporaine à l'apparition d'une réaction inflammatoire dans le système nerveux central, la maladie évolue avec une dégradation importante des fonctions intellectuelles (démence), une atteinte motrice (pyramidale et cérébelleuse), des troubles visuels et auditifs, et parfois des convulsions. L'aggravation est d'autant plus rapide que la maladie débute tôt (avant 8 ans) et touche les lobes occipitaux. Une évolution vers un état grabataire puis la mort est habituelle en trois à cinq ans ;
• l'adrénomyéloneuropathie, forme adulte de la maladie, débute surtout entre 20 et 30 ans et se caractérise par une démyélinisation des cordons antérieurs et postérieurs de la moelle, ce qui se traduit par une paraplégie spastique (atteinte pyramidale et cordonale postérieure, troubles urinaires). Cette paralysie conduit à une incapacité motrice plus ou moins sévère en dix à quinze ans. Il n'y a jamais d'amélioration momentanée comme pour la sclérose en plaques ;
• une insuffisance surrénale périphérique (maladie d'Addison) peut précéder (parfois pendant plusieurs dizaines d'années) ou survenir au cours d'une des formes de l'ALD (forme cérébrale ou AMN). L'ALD est responsable de 35 % des maladies d'Addison chez le garçon et de 20 % chez l'adulte. Une insuffisance surrénale peut rester la seule manifestation clinique évidente de la maladie même à 50 ans.

Entre 30 et 40 ans, 10 % des femmes conductrices présentent des symptômes, en règle générale mineurs, ressemblant à l'AMN sans insuffisance surrénale évidente.

Diagnostic

Il repose sur la mise en évidence d'une augmentation des acides gras à très longues chaînes (AGTLC) dans le plasma à l'aide d'un test sanguin (0,5 ml). Ce test biochimique spécialisé permet de dépister 95 % des femmes conductrices et de proposer un diagnostic prénatal aux femmes conductrices grâce à une ponction du trophoblaste à 10 semaines ou amniotique à 15 semaines. La détection des femmes hétérozygotes est également possible par étude de la protéine ALD dans les globules blancs. On peut aussi utiliser des techniques de biologie moléculaire (identification de la mutation du gène ALD) pour identifier les femmes conductrices et faire le diagnostic prénatal.

Physiopathologie

L'ALD se caractérise biochimiquement par un déficit de l'oxydation péroxysomale des AGTLC qui s'accumulent dans la substance blanche, les glandes surrénales mais aussi les autres tissus. Le gène de l'ALD code pour une protéine (ALDP) de transport (appartenant à la même famille que celle qui est déficitaire dans la mucoviscidose), qui est localisée dans la membrane des péroxysomes. La fonction exacte de l'ALDP n'est pas encore connue. L'accumulation d'AGTLC a probablement un rôle déstabilisant sur les membranes et donc sur la myéline, et un rôle toxique direct sur les surrénales. La variation de phénotypes au sein d'une même famille est due à l'intervention de gènes modificateurs mais aussi à l'environnement et donc au hasard. Les mécanismes survenant dans l'évolution des formes cérébrales restent un mystère.

Traitement

La greffe de moelle osseuse allogénique, quand elle est effectuée à un stade précoce des formes cérébrales, permet de faire régresser ou de stabiliser la maladie. Elle est inefficace et même néfaste à un stade tardif.

Un régime diététique (à base d'une huile appelée &laqno; Huile de Lorenzo ») permet de normaliser en six semaines les taux plasmatiques d'AGTLC. Il n'a aucune efficacité dans les formes cérébrales. Il ralentit peut-être l'évolution des formes adultes les moins sévères. Son effet préventif chez les garçons ou adolescents encore indemnes de toute atteinte neurologique est en cours d'évaluation. Il nécessite une adaptation stricte de l'alimentation de l'enfant, et donc son adhésion au régime.

La particularité surrénalienne

L'ALD est l'une des principales causes d'insuffisance surrénalienne chez l'enfant et l'adulte.

La surrénale ne secrète pas une quantité suffisante de cortisol ou de glucocorticoïde, et parfois d'aldostérone, des hormones nécessaires au tonus global de l'organisme surtout lors d'une fièvre ou d'un traumatisme. Cette insuffisance surrénalienne peut être silencieuse ou cliniquement exprimée dès l'âge de 3 ou 4 ans.

On peut la repérer par une pigmentation brune plus marquée au visage, au cou et au dos des mains, des cicatrices ou des plis de flexion des doigts, une fatigabilité accrue, des troubles digestifs, des nausées ou un manque d'appétit.

Des manifestations aiguës (déshydratation, perte de poids) peuvent être déclenchées par une infection ou une opération chirurgicale : ils nécessitent une hospitalisation d'urgence. Il faut traiter médicalement cette insuffisance par un traitement quotidien et oral (hydrocortisone et si besoin est fludrocortisone) qui ne doit jamais être arrêté sous peine de mettre la vie en péril !