Définition

La leucodystrophie de Krabbe porte le nom du pédiatre danois Knud Krabbe qui l'identifia en 1916.

C'est une maladie génétique causée par le déficit d'une enzyme lysosomale intervenant dans le catabolisme d'un constituant lipidique majeur de la myéline, le galactocérébroside (ou galacto-sylcéramide).

La maladie se caractérise par une démyélinisation du système nerveux central et périphérique entraînant une atteinte neurologique pure. Elle débute dans une majorité de cas durant la première année de vie et est rapidement progressive ; mais un début plus tardif, chez l'enfant, l'adolescent ou l'adulte, est possible.

Transmission

La fréquence de la maladie semble être de l'ordre de 1/150 000 naissances en France. La transmission se fait selon le mode autosomique récessif. La maladie atteint donc également filles et garçons. Les parents sont l'un et l'autre hétérozygotes (ils ont pour le gène un allèle normal et un allèle muté) ; à chaque grossesse le risque est de 25 % d'avoir un enfant atteint et de 50 % d'avoir un enfant hétérozygote. Une personne hétérozygote (porteuse) ne présente aucune anomalie clinique.

Manifestations cliniques

La forme infantile &laqno; classique », irritative-hypertonique, représente 85 à 90 % des cas. L'âge de début moyen se situe vers 4 mois (entre 1 et 7 mois généralement). Le développement psychomoteur des enfants est normal ou très peu perturbé jusqu'à l'apparition premiers symptômes.

Le stade 1 est caractérisé par une irritabilité croissante, des pleurs inexpliqués, une sensibilité anormale aux bruits, au contact physique et à la lumière, et des accès de fièvre. L'hypertonie (raideur anormale des membres) est précoce, le développement psychomoteur stoppe, puis régresse.

Assez rapidement le stade 2 est atteint avec une position en opisthotonos (rejet de la tête en arrière), une flexion hypertonique des bras et des mains et une extension des jambes et pieds caractéristique. Des crises convulsives peuvent apparaître. Les réflexes ostéo-tendineux sont abolis. Une détérioration de la vision apparaît.

Au stade 3, l'enfant ne réagit ni à la lumière ni au bruit. La raideur disparaît. L'état s'aggrave de façon inéluctable en quelques mois, parfois quelques années. D'autres formes avec début précoce ont été décrites chez de rares cas.

Les formes à début tardif sont de diagnostic difficile car les symptômes sont variables selon les cas. Elles semblent plus fréquentes dans l'Europe du Sud, en particulier en Sicile. Les premiers signes sont souvent des troubles de la marche (paraparésie spastique le plus souvent, parfois démarche ataxique), une hémiplégie et une détérioration de la vision. Il n'existe pas toujours de neuropathie périphérique associée. La détérioration mentale est variable et généralement absente dans les formes de l'adulte. L'évolution est plus ou moins lente.

A noter que des formes cliniques différentes ont été observées au sein d'une même fratrie.

Diagnostic

Il repose sur la détermination de l'activité de l'enzyme galactosylcéramidase possible sur des leucocytes isolés à partir d'une prise de sang. Le dosage est complexe et est réalisé par des laboratoires spécialisés. Il est souhaitable de confirmer le diagnostic sur des cellules en culture obtenues à partir d'une minuscule biopsie de peau. Certains examens complémentaires peuvent être proposés : IRM, scanner, électromyogramme, ponction du liquide céphalo-rachidien

Le diagnostic prénatal est possible. Généralement réalisé entre 10 et 12 semaines de grossesse, il donne une réponse le plus souvent en moins d'une semaine, avec confirmation en cinq semaines. Toutefois, il doit être précédé par une étude de l'activité enzymatique chez les deux parents. En effet, dans un petit nombre de familles, l'un des parents a une activité très basse de la galactosylcéramidase. La différenciation entre ce "pseudo déficit" (sans signification pathologique) et un "vrai déficit" (cas de l'enfant atteint) nécessite une stratégie plus complexe pour diagnostic prénatal.

Le gène de la galactosylcéramidase a été cloné en 1993. De nombreuses mutations ont été décrites et le diagnostic de la maladie reste enzymatique. Néanmoins, deux mutations sont relativement fréquentes (constituant en France 65 % des allèles) et méritent d'être recherchées systématiquement chez les malades. En effet, leur mise en évidence permet d'offrir un dépistage fiable des hétérozygotes dans un nombre non négligeable de famille.

Physiopathologie

L'enzyme déficitaire dans la maladie de Krabbe participe au catabolisme d'un lipide de la myéline, le galactocérébroside ou galactosylcéramide, synthétisée par l'oligodendrocyte au niveau du système nerveux central et par la cellule de Schwann au niveau périphérique. De façon paradoxale, on observe dans le cerveau des malades une concentration globale anormalement basse de ce lipide.

Des travaux faits dans la maladie humaine puis sur les modèles animaux (souris, chien, singe) ont montré qu'un métabolite cytotoxique (psychosine), normalement produit à l'état de traces et immédiatement dégradé, s'accumule et entraîne une mort rapide des oligodendrocytes et donc un arrêt précoce et définitif du processus de myélinisation. De ce fait, la synthèse de galactosylcéramide est elle aussi arrêtée, expliquant l'absence d'accumulation apparente. Les "cellules globoïdes" d'origine macrophagique pathognomonique de l'affection sont induites par le galactosylcéramide non dégradé et sont en fait le seul siège de la surcharge. Si l'implication de la psychosine semble indéniable, d'autres facteurs, en particulier immunitaires, semblent jouer un rôle. Bien des points de la physiopathologie de l'affection restent obscurs.

Traitement

Il n'existe pas de traitement spécifique aujourd'hui.

Une greffe de moelle allogénique a été tentée chez de rares patients. Des résultats encourageants (stabilisation de l'état) ont été obtenus chez des patients atteints de formes tardives de la maladie de Krabbe. Elle est en revanche totalement inefficace dans les formes infantiles classiques.

Enfin, il n'existe pas de traitement enzymatique substitutif direct.

Des essais de thérapie génique chez la souris "Twitcher" et les autres modèles animaux deviennent envisageables aujourd'hui. En tout état de cause, la thérapie devra intervenir très précocement compte-tenu du mécanisme particulier de l'atteinte myélinique dans cette leucodystrophie.